【藥品名稱】
    通 用 名：鹽酸曲美他嗪片
    英 文 名：Trimetazidine Dihydrochloride Tablets
    漢語拼音：Yansuan Qumeitaqin Pian
【成    份】本品主要成份：鹽酸曲美他嗪。其化學(xué)名稱為：1-（2，3，4-三甲氧基芐基）
哌嗪二鹽酸鹽。
    其結(jié)構(gòu)式為：     
                       
                        
    分子式：C14H22N2O3·2HCl
    分子量：339.26
【性    狀】
    本品為紅色薄膜衣片，去除薄膜衣后顯白色。
【適 應(yīng) 癥】
    曲美他嗪適用于在成年人中作為附加療法對(duì)一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行對(duì)癥治療。
【規(guī)    格】20mg
【用法用量】
口服，一次20mg（1片），一日3次，進(jìn)餐時(shí)服用。3個(gè)月后評(píng)價(jià)治療效果，若無治療作用克停藥。
腎功能損壞的患者：
對(duì)于中度腎功能損害（肌酐清除率30-60ml/min）患者（參見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】），推薦劑量為每次服用20mg（1片），一日2次，即早、晚用餐期間各服用1片。
【不良反應(yīng)】
   不良反應(yīng)，即被認(rèn)為極少可能與曲美他嗪治療相關(guān)的不良事件，按以下常規(guī)頻率列表如下：
很常見（≥1/10）；
常見（≥1/100至＜1/10）；
不常見（≥1/1000至＜1/100）；
罕見（≥1/10000至＜1/1000）；
極罕見（＜1/10000）；
未知（無法通過已有數(shù)據(jù)估算）。
系統(tǒng)器官分類 頻率 首選術(shù)語
神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見 眩暈、頭痛
 未知 帕金森綜合征（震顫、運(yùn)動(dòng)不能、張力亢進(jìn)）、步態(tài)不穩(wěn)、不寧腿綜合征以及其他相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，通常在停藥后可逆
 未知 睡眠障礙（失眠、嗜睡）
心臟疾病 罕見 心悸、期外收縮、心動(dòng)過速
血管疾病 罕見 低動(dòng)脈壓、直立性低血壓（可能與全身乏力、頭暈或跌倒
有關(guān)，尤其是在服用抗高血壓藥物治療的患者中）、潮紅
胃腸疾病 常見 腹痛、腹瀉、消化不良、惡心和嘔吐
 未知 便秘
皮膚及皮下
組織疾病 常見 皮疹、瘙癢、蕁麻疹
 未知 急性全身發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）、血管性水腫
全身疾病和給
藥部位情況 常見 虛弱
血液和淋巴
系統(tǒng)疾病 未知 粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、血小板減少些紫癜
肝膽疾病 未知 肝炎

【禁    忌】
1、對(duì)藥品任一組分過敏者禁用。
2、帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不寧腿綜合征以及其他相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙者。
3、嚴(yán)重腎功能損害者（肌酐清除率＜30ml/min）
【注意事項(xiàng)】
   1、曲美他嗪不作為心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療用藥，也不適用于對(duì)不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。曲美他嗪不應(yīng)用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈病況應(yīng)重新評(píng)估，并考慮治療的調(diào)整（藥物治療和可能的血運(yùn)重建）。
   2、曲美他嗪可引起或加重帕金森癥狀（震顫、運(yùn)動(dòng)不能、張力亢進(jìn)），應(yīng)定期進(jìn)行檢查，尤其針對(duì)老年患者。
出現(xiàn)可疑情況時(shí)，應(yīng)由神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行適當(dāng)檢查。發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，如帕金森癥狀、不寧腿綜合征、震顫、步態(tài)不穩(wěn)，應(yīng)徹底停用曲美他嗪。
這些事件發(fā)生率低，且停藥后通常是可逆的。多數(shù)患者停用曲美他嗪后4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。如果停藥后帕金森癥狀持續(xù)4個(gè)月以上，則應(yīng)征詢 神經(jīng)科醫(yī)生的意見。
可能會(huì)出現(xiàn)與步態(tài)不穩(wěn)或低血壓相關(guān)的跌倒，特別是對(duì)于服用抗高血壓藥物的患者（參見【不良反應(yīng)】）。
   3、對(duì)于預(yù)期暴露量會(huì)增加的患者，開具曲美他嗪處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎：
       --中度腎功能損害（參見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
       --超過75歲以上的老年患者（參見【用法用量】）。
   4、本品含有日落黃FCFS（E110）及胭脂紅A（E124），可能會(huì)引起過敏反應(yīng)。
   5、對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
       臨床研究顯示曲美他嗪對(duì)血液動(dòng)力學(xué)沒有影響，然而上市后已觀察到頭暈和嗜睡病例（參見【不良反應(yīng)】），這可能會(huì)影響駕駛和使用機(jī)器的能力。
   6、運(yùn)動(dòng)員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
   1、 妊娠
    無孕婦使用曲美他嗪的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未顯示在生殖毒性方面直接或間接的有汗影響（參見【毒理藥理】）。從安全的角度考慮，最好避免在妊娠期間服用該藥物。
2、哺乳：曲美他嗪及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)母乳排出尚不清楚。不能排除對(duì)新生兒/嬰幼兒的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期間不應(yīng)服用曲美他嗪。
3、生育能力
       生殖毒性研究表明不影響雌性和雄性大鼠的生育能力（參見【毒理藥理】）。
【兒童用藥】
    尚未確定曲美他嗪在18歲以下人群中的安全性和療效。無可用數(shù)據(jù)。
【老年用藥】
由于存在腎功能與年齡相關(guān)的下降，老年患者的曲美他嗪暴露量可能增加（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在中度腎功能損害（肌酐清除率30-60ml/min）患者中，推薦劑量為每日兩次，每次1片，即在早晚用餐時(shí)各服用一片。
老年患者劑量增加時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【注意事項(xiàng)】）。
【藥物相互作用】
    尚未觀察到藥物相互作用。
【藥物過量】
有關(guān)曲美他嗪藥物過量的可用信息有限。應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療。
【臨床試驗(yàn)】
國外文獻(xiàn)：
單用貨其他抗心絞痛藥物療效不足時(shí)聯(lián)用曲美他嗪治療慢性心絞痛患者的療效和安全性已經(jīng)得到臨床研究證實(shí)。
在一項(xiàng)有426名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（TRIMPOL-Ⅱ）中，與安慰劑相比，曲美他嗪（60mg/天）聯(lián)用美托洛爾100mg/天（50mg/次，2次/日）12周，可顯著提高運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)和臨床癥狀：總運(yùn)動(dòng)時(shí)間：+20.1s，p=0.023；工作量：+0.54METs，p=0.001；達(dá)到ST段壓低1-mm的時(shí)間：+33.4s，p=0.003；出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間：+33.9s，p＜0.001；心絞痛發(fā)作次數(shù)/周：-0.73，p=0.014；短效硝酸酯消耗量/周：-0.63，p=0.032，無血液動(dòng)力學(xué)變化。
在一項(xiàng)223名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（Sellier）中，35mg曲美他嗪緩釋片（2日/次）聯(lián)用阿替洛爾（o.d.）8周，與安慰劑相比，在亞組患者中（n=173），服藥12小時(shí)后，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中達(dá)到ST段壓低1-mm的時(shí)間顯著增加（+33.4s，p=0.03）。研究還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間有顯著差異（p=0.049）。在各組間未發(fā)現(xiàn)其他次要終點(diǎn)（總運(yùn)動(dòng)時(shí)間，總工作量和臨床終點(diǎn)）的顯著差異。
在一項(xiàng)為期3個(gè)月、有1962名患者參與的隨機(jī)、雙盲研究（Vasco研究）中，在服用阿替洛爾50mg/天的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)了兩個(gè)曲美他嗪劑量（70mg/天和140mg/天）組與安慰劑對(duì)照。在總?cè)巳褐?，包括無癥狀和有癥狀的患者，曲美他嗪未能證明在功能測試（總運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，出現(xiàn)1mm ST時(shí)間，出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間）和臨床終點(diǎn)方面的獲益。然而，之后分析表明，在有癥狀的患者亞組（n=1574）中，曲美他嗪（140mg）顯著改善總運(yùn)動(dòng)時(shí)間（+23.8s對(duì)比安慰劑+13.1s；p=0.001）和出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間（+46.3s對(duì)比安慰劑+32.5s；p=0.005）。
【藥理毒理】
作用機(jī)制
曲美他嗪通過保護(hù)細(xì)胞在缺氧和缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉－鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
曲美他嗪通過阻斷長鏈3-酮酯酰CoA硫解酶抑制脂肪酸的-氧化，從而促進(jìn)葡萄糖氧化。在缺血細(xì)胞中，相比于-氧化過程，通過葡萄糖氧化獲得能量需要較低的耗氧量。增強(qiáng)葡萄糖氧化可以優(yōu)化細(xì)胞的能量過程，從而維持缺血過程中適當(dāng)?shù)哪芰看x。
藥效學(xué)作用
在缺血性心臟病患者中，曲美他嗪作為一種代謝劑，可保持心肌細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽水平。實(shí)現(xiàn)抗心肌缺血作用的同時(shí)未影響血液動(dòng)力學(xué)。
毒理研究
通過犬（5~40mg/kg/天）和大鼠（5~200mg/kg/天）口服給藥進(jìn)行了慢性毒理研究，顯示出良好的安全性特征。
在小鼠和家兔試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)胚胎-胎兒毒性作用和致畸性。一項(xiàng)三代大鼠的繁殖和胚胎研究未顯示任何異常。在體外研究（包括致突變和致畸可能性的評(píng)價(jià)）和體內(nèi)研究中，已對(duì)潛在遺傳毒性進(jìn)行了全面評(píng)估。所有研究結(jié)果均為陽性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
    吸收
口服給藥后，曲美他嗪吸收迅速且完全，2小時(shí)即達(dá)到血漿峰值。口服單劑曲美他嗪20毫克后，血漿峰值濃度約55ng/ml。重復(fù)給藥后，24～36小時(shí)后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。
分布
表觀分布容積是4.8升/kg，蛋白結(jié)合率低（16％）。
排泄
曲美他嗪主要通過尿液大部分以原型清除。消除半衰期平均為6小時(shí)。
線性
單劑量給藥最高達(dá)到100mg之后，曲美他嗪藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與計(jì)量呈線性關(guān)系。多次給藥后，曲美他嗪藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與實(shí)踐呈線性關(guān)系。
特殊人群
腎功能損害：與腎功能正常的健康青年志愿者相比，輕度至中度腎功能損害（肌酐清除率35-90ml/min之間）患者的曲美他嗪暴露量平均增加2倍。與一般人群相比，在此人群中未觀察到安全性問題。
兒科：尚未在兒科人群（＜18歲）中進(jìn)行曲美他嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
【貯    藏】遮光，密封保存。
【包    裝】藥品包裝用鋁箔/聚氯乙烯固體藥用硬片包裝，20mg*12片/板*2板/盒。
【有 效 期】24個(gè)月。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國藥典》2015年版二部；國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00572010
【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20083596
【生產(chǎn)企業(yè)】
    企業(yè)名稱：湖北四環(huán)制藥有限公司
    生產(chǎn)地址：武漢市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)綠島科技園
    郵政編碼：430056
    電話號(hào)碼：027-84297678   027-84472719
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    網(wǎng)    址：www.hbsh.cn
    如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)直接聯(lián)系。